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瀚因生命学术成果丨单细胞转录组分析和染色质可及性揭示I型IFN信号诱导系统性红斑狼疮患者Treg细胞衰竭

时间:2022-11-08   访问量:158

2022年11月8日,中国科学技术大学,瀚因生命联合中国科学技术大学附属第一医院在Cell reports期刊上发表了题为《Single-cell transcriptome profiling and chromatin accessibility reveal an exhausted regulatory CD4+ T cell subset in systemic lupus erythematosus》的文章。该研究通过高通量测序(ATAC-seq)和单细胞测序技术,从基因表达和染色质开放状态等多角度观察了与系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)疾病活动度相对应的主要表观遗传调控模式,描绘了SLE患者Treg细胞亚群的功能耗竭特征,揭示I型干扰素对Treg细胞耗竭的重要作用,为SLE临床潜在治疗方案提供理论支持。

(文章链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01475-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722014759%3Fshowall%3DtrueIF=9.995

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1:瀚因生命携手中科大发表Cell Reports文章

 

SLE是一种慢性系统性自身免疫疾病,由自身耐受紊乱引起,导致多个组织中自身反应性B细胞和T细胞免疫应答的激活。已有研究表明,T细胞的表观遗传调控状态与SLE的发病机制密切相关,在SLE CD4+ T细胞中鉴定出与患者炎症和组织损伤程度相关的组蛋白、共刺激分子及干扰素特征基因。因此深入描绘CD4+ T细胞表观基因组和单细胞转录组景观,将其与SLE疾病活动联系起来,可以加深我们对SLE发病机制的理解。

在此背景下,瀚因生命创始人兼首席科学家、中科大生医部瞿昆教授团队收集63例SLE患者(其中40例初诊未治疗)和25例健康对照外周血单核细胞(PBMC)样本,应用ATAC-seq获得了SLE患者和健康对照CD4+ T细胞染色质可及性图谱。结果显示,SLE患者的CD4+ T细胞在全基因组层面染色质可及性具有高度异质性,且CD4+ T细胞表观基因组与SLE临床状态之间存在相关性。发现与原代CD4+ T细胞异常炎症和免疫反应相关的SLE疾病染色质特征相关的cluster,其可及性的增加可能诱发CD4+ T细胞亚型功能障碍,并促进SLE的加重。

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2SLE外周CD4+ T细胞DNA可及性的异质性景观

为了研究SLE患者CD4+ T细胞精细亚群的特征,研究团队10例重症SLE患者和6例健康对照的CD4+ T细胞进行了scRNA-seq,总共获得了34,176个细胞,确定了七种主要的细胞亚型,发现SLE患者的Treg细胞比例显著增加。此外,SLE患者Treg细胞高表达T细胞耗竭相关基因,且其免疫抑制能力显著减弱。尤其是Treg2亚群,是SLE患者中有效的Treg亚群,具有耗竭特征从而无法抑制过度反应的免疫系统,而Tox显示是T细胞衰竭的促进因子。

      

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3SLE患者Treg细胞亚群及其功能分化

与此同时,发现IFN信号传导的基因组特征和对I型IFN的反应在SLE患者中显著富集,耗竭特征基因与I型IFN基因之间的Treg细胞染色质可及性水平密切相关。并在体外验证了I型IFN信号传导是SLE患者Treg耗竭样特性和Treg功能障碍的原因。本研究支持I型IFN作为治疗严重SLE患者的有效药物靶点,为这种疾病提供了潜在的治疗策略,抑制具有衰竭样特性的Treg。

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4:慢性IIFN刺激促进系统性红斑狼疮患者Treg细胞衰竭













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瀚因生命团队具有丰富的临床组学测序技术、及生物信息学算法开发经验,相关研究发表在Nature, Cell, Nature Methods,Cancer Cell,GenomeBiology等高水平学术期刊。团队自2020年五月成立以来,已建立合肥实验中心和杭州生信中心双平台,全力打造围绕eccDNA血液检测的泛癌早筛/伴随诊断/预后跟踪等肿瘤全周期产品管线。


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