2022年11月8日，中国科学技术大学，瀚因生命联合中国科学技术大学附属第一医院在Cell reports期刊上发表了题为《Single-cell transcriptome profiling and chromatin accessibility reveal an exhausted regulatory CD4+ T cell subset in systemic lupus erythematosus》的文章。该研究通过高通量测序（ATAC-seq）和单细胞测序技术，从基因表达和染色质开放状态等多角度观察了与系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）疾病活动度相对应的主要表观遗传调控模式，描绘了SLE患者Treg细胞亚群的功能耗竭特征，揭示I型干扰素对Treg细胞耗竭的重要作用，为SLE临床潜在治疗方案提供理论支持。

（文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01475-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722014759%3Fshowall%3Dtrue，IF=9.995）

图1：瀚因生命携手中科大发表Cell Reports文章

SLE是一种慢性系统性自身免疫疾病，由自身耐受紊乱引起，导致多个组织中自身反应性B细胞和T细胞免疫应答的激活。已有研究表明，T细胞的表观遗传调控状态与SLE的发病机制密切相关，在SLE CD4+ T细胞中鉴定出与患者炎症和组织损伤程度相关的组蛋白、共刺激分子及干扰素特征基因。因此深入描绘CD4+ T细胞表观基因组和单细胞转录组景观，将其与SLE疾病活动联系起来，可以加深我们对SLE发病机制的理解。

在此背景下，瀚因生命创始人兼首席科学家、中科大生医部瞿昆教授团队收集63例SLE患者（其中40例初诊未治疗）和25例健康对照外周血单核细胞（PBMC）样本，应用ATAC-seq获得了SLE患者和健康对照CD4+ T细胞染色质可及性图谱。结果显示，SLE患者的CD4+ T细胞在全基因组层面染色质可及性具有高度异质性，且CD4+ T细胞表观基因组与SLE临床状态之间存在相关性。发现与原代CD4+ T细胞异常炎症和免疫反应相关的SLE疾病染色质特征相关的cluster，其可及性的增加可能诱发CD4+ T细胞亚型功能障碍，并促进SLE的加重。

图2：SLE外周CD4+ T细胞DNA可及性的异质性景观

为了研究SLE患者CD4+ T细胞精细亚群的特征，研究团队对10例重症SLE患者和6例健康对照的CD4+ T细胞进行了scRNA-seq，总共获得了34，176个细胞，确定了七种主要的细胞亚型，发现SLE患者的Treg细胞比例显著增加。此外，SLE患者Treg细胞高表达T细胞耗竭相关基因，且其免疫抑制能力显著减弱。尤其是Treg2亚群，是SLE患者中有效的Treg亚群，具有耗竭特征从而无法抑制过度反应的免疫系统，而Tox显示是T细胞衰竭的促进因子。

图3：SLE患者Treg细胞亚群及其功能分化

与此同时，发现IFN信号传导的基因组特征和对I型IFN的反应在SLE患者中显著富集，耗竭特征基因与I型IFN基因之间的Treg细胞染色质可及性水平密切相关。并在体外验证了I型IFN信号传导是SLE患者Treg耗竭样特性和Treg功能障碍的原因。本研究支持I型IFN作为治疗严重SLE患者的有效药物靶点，为这种疾病提供了潜在的治疗策略，抑制具有衰竭样特性的Treg。

图4：慢性I型IFN刺激促进系统性红斑狼疮患者Treg细胞衰竭

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