2017年6月15日，瀚因生命创始人兼首席科学家、中国科学技术大学瞿昆教授团队联合美国斯坦福大学 Howard Chang 实验室，首次揭示了T细胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma，CTCL）的表观遗传调控机制。该研究成果以《Chromatin accessibility landscape of cutaneous T cell lymphoma and dynamic response to HDAC inhibitors》为题发表于国际知名杂志Cancer Cell。该论文利用ATAC-seq系统地分析了CTCL中的染色质动态，并探究了接受蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone Deacetylase Inhibitors，HDACi）治疗的CTCL患者白血病表观基因组和关键性转录因子的动态调节机制。同时该论文是首个实时构建癌症个性化表观遗传调控网络的工作，一方面为研究其他疾病的个性化表观遗传调控机制建立了模板，另一方面为患者的精准医疗方案提供了科学依据，对推动精准医疗的发展有非常重要的科学意义。

（文章链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/28625481，IF=38.585）

图1：瀚因生命创始人瞿昆教授携手美国斯坦福大学发表Cancer Cell文章

CTCL是一种由T淋巴细胞克隆性增生造成的较为罕见的复杂性疾病，如Sézary综合症（SS）是CTCL的白血病亚型，患者表现为全身性皮肤红斑。尽管HDACi如伏立诺他（vorinostat）、罗米哌辛（romidepsin）等可用于治疗CTCL，但只有30%-35%的CTCL患者对HDACi有反应，并且CTCL的表观基因组及其对体内治疗的动态响应也尚不清楚。因此，需要对来自临床样本的表观基因组景观进行系统分析，明确CTCL重新编程宿主免疫的方式以及这些相互作用系统对治疗的潜在动态反应。

在此背景下，瀚因生命创始人兼首席科学家、中科大生医部瞿昆教授团队通过流式分离正常人和患者新鲜血液中的CD4+ T细胞，并利用ATAC-seq技术快速分析正常人和患者血液中微量活体T淋巴细胞的染色质开放位点，共确定71，464个DNA可及性峰，展现了CTCL患者和健康对照组的CD4+细胞DNA可及性图谱。同时，整合各类组学数据和生物信息分析技术，深度解析CTCL表观遗传指纹，研究构建了CTCL肿瘤特异性、患者特异性和细胞特异性基因调控网络。并确定了驱动白血病调节组的转录因子（TF）激活的三种主要模式，以及改变CTCL患者宿主T细胞的TF失活模式。

图2：CTCL患者和健康对照组的CD4+细胞DNA可及性图谱

研究团队还通过追踪患者在HDACi抗癌药物治疗过程中各个时间点的表观遗传状态，在时间尺度上深入研究表观遗传基因组和关键性转录因子对患者药物敏感性的动态调控机制。研究发现在HDACi治疗期间，染色质可及性的动态变化是患者特异性的，并可以用于预测临床结果，同时提示FOXP3可能是药物反应的关键调节因子。HDACi在白血病和宿主CD4+ T细胞中引起不同的染色质反应，并将宿主T细胞重新编程为正常。通过整合CTCL的基因组和表观基因组分析可能获得的独特预后和机制见解，为患者的精准医疗方案提供了科学依据。

图3：HDACi治疗的个人染色质动力学

图4 CTCL中基因组和表观基因组景观的整合

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